Organizmy wielokomórkowe muszą reagować na różne sygnały wewnątrz – i zewnątrzkomórkowe, żeby utrzymać istotną dla ich życia homeostazę. W związku z tym bardzo ważne jest poznanie ścieżki transdukcji sygnałów komórkowych. W procesie tym uczestniczy wiele białek. Jedną z bardziej ewolucyjnie konserwatywnych grup jest heterotrimeryczne białko wiążące nukleotydy guanidynowe, czyli tzw. białko G. Prawdopodobnie nie istnieje żadna pojedyncza komórka w organizmie wyższym, w którym chociaż jedno białko G nie brałoby udziału w przekazywaniu sygnałów. Wiele hormonów, neurotransmiterów, chemokin oraz mediatorów przekazuje sygnały komórkowe z udziałem białek G.
Struktura białek G
Białko G jak już wcześniej wspomniano jest heterotrimerem, ponieważ zbudowane jest z trzech różnych podjednostek: α, ß i γ. Białka G możemy podzielić na 4 rodziny opierając się na podobieństwie podjednostek α, a dokładniej ich sekwencji aminokwasowej. Rodziny te określane są następująco: s, i, q oraz 12/13. Członkowie jednej rodziny mają podobną strukturę oraz często pełnią analogiczne funkcje. W strukturze tej podjednostki możemy wyróżnić 2 domeny: GTPazową, zaangażowaną w wiązanie i hydrolizę GTP oraz helikalną, chowającą GTP wewnątrz struktury białka. Domena helikalna jest najbardziej różnorodna wśród tej grupy białek, dlatego uważa się, że może odpowiadać za specyficzność względem receptora oraz efektora. Znajduje się bliżej C- końca białka. W oddziaływaniu tym w największym stopniu uczestniczy 5 reszt aminokwasowych. Podjednostka ta jest białkiem membranowym. Modyfikacja lipidowa (mirystylacja lub palmitylacja) N – końca odgrywa zasadniczą rolę w zakotwiczeniu tej podjednostki w błonie komórkowej. Dimer ß γ oddziałuje z hydrofobową kieszenią podjednostki α. Związanie GTP usuwa hydrofobową kieszeń, zmniejszając w ten sposób powinowactwo dimeru ß γ do podjednostki α. Podjednostki ß i γ są ze sobą silnie zasocjowanie. Nawet drastyczne warunki denaturacji często nie prowadzą do rozpadu tego kompleksu. Mechanizm łączenia się tych podjednostek po translacji nie jest jeszcze znany. Acylacja podjednostki γ odgrywa kluczową rolę w zakotwiczeniu tego dimeru w błonie komórkowej.
Mechanizm działania białek G
Związanie liganda z receptorem powoduje aktywację białka G. W stanie nieaktywnym GDP jest związane z podjednostką α. W trakcie aktywacji, GDP jest zwalniane, z podjednostką α wiąże się GTP, a następnie kompleks α-GTP oddysocjowuje od podjednostek ß γ. Obie struktury, α-GTP oraz dimer ß γ, mogą aktywnie uczestniczyć w dalszym przekazywaniu sygnałów. Hydroliza GTP prowadzi do ponownej asocjacji podjednostek ß γ oraz kompleksu α-GDP. W procesie tym ważną rolę odgrywa obecność jonów Mg2+. Proces hydrolizy GTP przez podjednostkę α oraz asocjacja jej z kompleksem ß γ jest regulowana przez grupę białek zwanych RGS (od angielskiego „regulators of G protein signaling”) .
Funkcja białek G
Białka G uczestniczą w procesie przekazywania sygnałów zewnątrzkomórkowych do wnętrza komórki. W związku z tym uczestniczą w regulacji wielu procesów fizjologicznych w organizmach wielokomórkowych. Związanie liganda z odpowiednim receptorem powoduje aktywację białek G, czyli odddysocjowanie podjednostki α – GTP od dimeru ß γ. Jak już wcześniej wspomniano oba kompleksy mogą oddziaływać z odpowiednią grupą efektorów, w ten sposób regulując wiele procesów biochemicznych. W przypadku układu krwionośnego mają wpływ na autonomiczną kontrolę funkcji serca, aktywację płytek krwi, prawidłowy skurcz mięśni oraz przerost serca mięśniowego. Regulują system endokrynny oraz metabolizm, ponieważ biorą udział w kontroli podwzgórza i przysadki, komórek ß trzustki, tarczycy oraz przytarczyc. Wpływają również na system immunologiczny oraz nerwowy. Pełnią ważną rolę w odbieraniu bodźców wzrokowych, smakowych oraz węchowych. Zaburzenie w przekazywaniu sygnałów związanych z białkami G może prowadzić do wielu procesów patologicznych. W związku z tym faktem, licznie obecnie stosowane metody leczenia koncentrują się na białkach G. Współcześnie próbuje się nawet eksperymentalnych terapii z wykorzystaniem antysensownego RNA, czyli wpływając już na etap transkrypcji.
Receptory związane z białkami G
Receptory związane z białkami G (GPCR) należą do rodziny transmembranowych, heptahelikalnych receptorów, które uczestniczą w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych (związanie liganda) na sygnał wewnątrzkomórkowy (aktywacja białka G). Pełnią różnorodne funkcje. Receptory te rozpoznają szeroką gamę ligandów, m. in. protony, małe cząsteczki oraz białka. GPCR związane są z wieloma procesami fizjologicznymi oraz patologicznymi. Z tego powodu są celem wielu terapii leczniczych. Leki wiążą się z zewnątrzkomórkowymi lub transmembranowymi domenami receptorów, prowadząc do selektywnej aktywacji bądź inaktywacji ścieżek przekazywania sygnałów. Szacuje się, że w nowoczesnej medycynie aż 45% leków oddziałuje z tymi receptorami.
Podsumowanie
Białka G stanowią bardzo znaczącą rodzinę białek w organizmach wielokomórkowych. Jest to grupa protein niezwykle konserwatywna. Pełni wiele istotnych funkcji w organizmie, ponieważ uczestniczy w przekazywaniu sygnałów pomiędzy wnętrzem komórki a środowiskiem zewnętrznym. Niejednokrotnie integruje sygnały indukowane przez różne ligandy w tym samym czasie. Jednakże wiele aspektów biochemicznych nie jest jeszcze poznanych. Z tego powodu niezbędne są dalsze badania tej rodziny białek. Umożliwi to także lepsze zrozumienie udziału białek w procesach patofizjologicznych, czyli lepszy wybór terapii wielu chorób.
Agata Gajda
Źródło:
N. Wettschureckn, S. Offermanns (2005) Mammalian G Proteins and Their Cell Type Specific Functions Physiol Rev 85: 1159–1204
T. M. Cabrera-Vera, J. Vanhauwe, T. O. Thomas, M. Medkova, A. Preininger, M.R. Mazzoni, H. E. Hamm (2003) Insights into G Protein Structure, Function and Regulation Endocrine Review 24(6):765–781
A. J. Morris, C. C. Malbon (1999) Physiological Regulation of G Protein – Linked Signaling Physiological Reviews 79;1373-1430
http://www.moleculardevices.com/Applications/Molecular-Function/GPCRs.html
