biotechnologia


 
 

Mechanizmy przerzutowania nowotworów

Autor: Anna Pawłowska
studentka IV roku biotechnologii medycznej, UMCS

Główną przyczyną zgonów osób z chorobą nowotworową są przerzuty, czyli metastaza. Są tworzone przez komórki nowotworu zdolne do opuszczenia guza pierwotnego i przemieszczania się poprzez układ krążenia – zarówno krwionośny jak i limfatyczny, do oddalonych tkanek, gdzie mogą stać się źródłem guza wtórnego. Proces ich powstawania jest serią skomplikowanych i dynamicznych zdarzeń, a cech inwazyjnych nabywają podczas etapu progresji kancerogenezy. Tylko niewielka liczba komórek nowotworu jest zdolna do opuszczenia guza pierwotnego i utworzenia guza wtórnego – szacunkowo jest to zaledwie 0,1% komórek, którym udało przedostać się do krążenia. Spowodowane jest to głównie działalnością naszego systemu immunologicznego, między innymi dzięki komórkom NK, limfocytom oraz makrofagom [1][2][3].

Tworzenie metastaz jest uzależnione od nabycia zdolności komórek nowotworu do migracji, aktywności proteolitycznej, która umożliwia przekroczenie komórkom błony podstawnej, własności antyimmunologicznych i tworzenia nowych naczyń krwionośnych, które mają za zadanie dostarczać nowemu guzowi składników odżywczych, ale także utracenia pewnych funkcji, które charakteryzują komórki prawidłowe, tj. brak zahamowania kontaktowego wzrostu komórek [2].


Kancerogeneza

Aby lepiej zrozumieć pełny obraz mechanizmów przerzutowania nowotworów, na początku należy przybliżyć przebieg procesu kacerogenezy. Kancerogenza (inaczej karcynogeneza) jest złożonym procesem powstawania nowotworu, na który składają się trzy podstawowe etapy: inicjacja, promocja oraz progresja [4][5].

Pierwszym etapem jest inicjacja, która jest definiowana jako nieodwracalna, genotypowa zmiana komórki prawidłowej, na skutek działa czynników inicjujących – zarówno chemiczne, fizyczne, jak i biologiczne (np. wirusy onkogenne). Prowadzą do mutacji genetycznej komórki, która zostaje utrwalona wskutek braku odpowiedniej naprawy przed przejściem komórki z mutacją w fazę podziału [4][5].

Następnym etapem kancerogenezy jest promocja, czyli namnażanie się komórek z mutacją genetyczną, co w efekcie prowadzi do zmiany przednowotworowej. Cechami charakterystycznymi komórek na tym etapie karcynogenezy jest wzmożona ruchliwość, utrata połączeń z sąsiadującymi komórkami oraz nabycie cech inwazyjności. Istnieją czynniki, zwane promotorami, które poprzez zahamowanie apoptozy oraz stymulację proliferacji przyczyniają się do wzmożonego namnażania zmienionych genotypowo komórek. Jednak jeśli czynnik nie występuje w odpowiednim natężeniu (nie przekracza wartości progowej) lub zostanie całkowicie wyeliminowany, promocja może być odwracalna nawet do stadium pojedynczych komórek zainicjowanych. Działanie promotorów jest zazwyczaj specyficzne dla danych narządów – dany czynnik może wpływać na promocję nowotworu w określonym organie, ale może nie mieć wpływu na rozwój nowotworu w innym [4][5].

Ostatnim etapem rozwoju nowotworu jest progresja. Cechami charakterystycznymi dla komórek tej fazy jest uniezależnienie od czynników zewnętrznych, niekontrolowany rozrost komórek, a także tworzenie nowych naczyń krwionośnych, które mają za zadanie dostarczać substancji odżywczych guzowi. Na tym etapie komórki nowotworowe przenikają do układu krążenia, przez który mogą przemieszczać się do odległych tkanek tworząc wtórne ogniska nowotworu, czyli przerzuty. Progresja jest nieodwracalna niezależnie od charakteru nowotworu, a komórki są niestabilne genetycznie – materiał komórkowy często ulega zwielokrotnieniu (aneuploidy) [4][5].



Ryc. 1. Etapy kancerogenezy.

Etapy przerzutowania

Przerzutowanie jest złożonym procesem, postępującym w kilku etapach. Pierwszym z nich jest oderwanie się komórek nowotworu od jego pierwotnego ogniska. Komórki muszą pokonać przestrzeń międzykomórkową oraz śródbłonek naczyń krwionośnych (intrawazacja), aby dostać się do krwioobiegu. Komórki wędrują razem z krwią i ich całe ugrupowania zatrzymują się w miejscach anatomicznie do tego przystosowanych, ale także na zasadzie połączenia ligandu z receptorem. Ostatnim możliwym etapem jest neowaskularyzacja guza wtórnego – tylko guzy poniżej 2mm mogą występować samodzielnie. Neoangiogeneza jest uważana za krytyczny punkt postępu rozwoju zarówno nowotworów pierwotnych, jak i wtórnych [1][2].

Podstawowym warunkiem jaki muszą spełnić komórki nowotworowe, aby mogło dojść do metastazy, jest oderwanie się od guza pierwotnego i pokonanie przestrzeni międzykomórkowej (jej proteolizy), czyli błony podstawnej oraz śródbłonka naczyń krwionośnych. Białkową siatką macierzy zewnątrzkomórkowej (EMC) jest błona podstawna, która pełni między innymi funkcje mechaniczne. Składa się w dużej mierze z kolagenu, ale także z lamininy, witronektyn, fibronektyn oraz siarczanu heparanu. Białka budujące błonę podstawną często są chemoatraktantami dla komórek nowotworu bądź oddziałują z nimi na zasadzie łączenia się ligandu z receptorem. Zdolność do rozkładu tychże związków jest ściśle związana z aktywacją plazminogenu, wydzielaniem proteaz serynowych, z których największą rolę odgrywają metaloproteinazy serynowe, a co za tym idzie – ma bezpośredni wpływ na tworzenie przerzutów przez nowotwór. Umożliwiają bowiem przejście komórkom nowotworowym zarówno do naczyń limfatycznych, jak i krwionośnych. Co ciekawe, substancje rozkładające błonę podstawną oraz macierz zewnątrzkomórkową są wydzielane nie tylko przez komórki nowotworowe, ale również przez komórki organizmu, między innymi makrofagi, które są stymulowane przez komórki nowotworowe [1][2].

Głównymi enzymami zaangażowanymi w ten proces są metaloproteinazy, które posiadają w swojej strukturze atom cynku. Uczestniczą jednak nie tylko w procesach nowotworzenia, ale również w procesach fizjologicznych, np. przebudowy błony podstawnej i morfogenezy, jednak w takich przypadkach ich ekspresja jest mniejsza w stosunku do stanów patologicznych. Zostały podzielone na cztery grupy: metaloproteinazy serynowe, cysteinowe, asparylowe oraz, pełniące kluczową rolę, macierzowe (MMP). Wśród tych ostatnich wyróżnia się cztery podstawowe grupy: żelatynazy, kolagenazy, lizyny oraz metrylizyny, a ich klasyfikacja została oparta na właściwościach strukturalnych oraz pełnionej funkcji. Dotąd opisano łącznie ponad 20 takich enzymów, natomiast kluczową rolę odgrywają dwie z nich, a mianowicie MMP2 oraz MMP9. Dzięki własnościom endopeptydaz umożliwiają proteolizę macierzy oraz błon podstawnych – między innymi kolagenu oraz lamin, a w rezultacie dostanie się do krwioobiegu. Zwiększona ekspresja MMP2 i MMP9 skorelowana jest z wyższym poziomem inwazyjności, późnym stadium nowotworu oraz większym potencjałem do tworzenia ognisk wtórnych, dlatego coraz częściej są obiektem badań wśród naukowców, którzy wiążą z nimi nadzieję na pokonanie raka. MMP są wydzielane jako proenzym, który aby był aktywny, musi zostać zaktywowany pozakomórkowo. Inhibitorami metaloproteaz są tkankowe inhibitory metaloproteaz (ang. TIMPs - tissue inhibitors of metalloproteinases) oraz inhibitor aktywatora plazminogenu (ang. PAIs - plasminogen activator inhibitors). Ustalono, że podwyższona ekspresja TIMP (głównie TIMP-1 oraz TIMP-2) jest złą prognozą dla pacjentów, bowiem jest skorelowany z podwyższonym poziomem MMP, ale także jego może być związany z postępującą progresją nowotworu. TIMP wszakże stymulują neowaskularyzacje, proliferacje komórek nowotworowych, a także hamują ich apoptozę. Metaloproteazy są stosowane jako biomarker w wykrywaniu np. czerniaka [1][2][3][6][8].

Kolejnym enzymem odgrywającym ważną rolę w odłączeniu się komórek od guza pierwotnego jest plazmina, należąca do grupy proteaz serynowych. Plazmina jest zdolna do proteolizy składników EMC, a także aktywacji innych, podobnie działających enzymów i stymulacji neowaskularyzacji nowotworu. Uwalnia również czynniki stymulujące nowotwór do wzrostu – VEGF, TGF-β, FGF. Analogicznie działa również katepsyna D, także zaliczana do proteaz – degraduje elementy EMC, a jej poziom jest podwyższony, gdy charakter nowotworu jest złośliwy [1][2].>br/>
W aktywne przemieszczanie się komórek nowotworu zaangażowane są różnorakie enzymy, wśród nich autokrynny czynnik ruchliwości (AMF) o charakterze cytokin. Jest obecny na powierzchni błony komórki nowotworowej, a jej ruch jest wyzwalany poprzez połącznie z receptorem. Komórki nowotworowe migrują także na zasadzie chemotaksji – kierują się do miejsc, gdzie występują czynniki wzrostu oraz cząsteczki pochodzące z rozpadu składowych EMC, oraz mogą być zawieszone w płynie surowiczym bądź śluzie jak w przypadku powstawania przerzutów w nowotworach płuc [2][3].

Prawidłowo komórki przylegają do siebie dzięki cząsteczkom adhezyjnym. W niektórych nowotworach takimi cząsteczkami mogą być kompleksy β-kateniny i kadhedryny E, które są odpowiedzialne za spójność komórek nabłonkowych, jednak podczas mutacji w genie kodującym β-kateninę (gen APC) dochodzi do nieprawidłowej ekspresji w obrębie komórek, co skutkuje zmniejszoną ilością kompleksów odpowiedzialnych za przyleganie komórek. W rezultacie komórki nowotworowe mogą łatwo odłączyć się od guza i przedostać się do krwioobiegu. Taką sytuację obserwuje się w wielu przypadkach raka jelita grubego. Natomiast ekspresja N-kadhedryny jest markerem, którego wykrycie daje niskie rokowania – nie występuje w komórkach prawidłowych, lecz związana jest z obecnością komórek nowotworowych [1][2][6].


Migracja komórek nowotworowych

Komórki nowotworowe mają zwiększoną predyspozycję do ruchu, co umożliwia inwazję nawet oddalonych tkanek oraz narządów. Jest to skorelowane ze zmianami cytoszkieletu, głownie elementów aktynowych mikrofilamentów. Pod wpływem różnorakich bodźców (np. kinaz proteinowych, PI3K, β-arestyny) dochodzi do polimeryzacji aktyny, w wyniku czego tworzone są pseudopodia, dzięki którym komórki mogą się przemieszczać - wykazują zdolność ukierunkowanego ruchu. Tworzą się w miejscu, które jest stymulowane przez odpowiedni bodziec, poprzez rozgałęzienie polimeryzowanej aktyny w obszarze stymulowanym przez ligand wyzwalający ruchliwość komórki. Proces migracji jest zatem regulowany poprzez enzymy degradujące i receptory adhezji na pseudopodiach. [1][3][6]

Oczywistym jest, że im cieńsza ściana naczynia tym łatwiej komórki nowotworowe mogą przez nią przedostawać się do ich światła. Dzieje się to zatem najczęściej przez kapilary, naczynia limfatyczne oraz drobne żyły. Jest to etap tzw. intrawazacji. Po dostaniu się do krwioobiegu komórki nowotworowe zostają w większości niszczone przez komórki układu odpornościowego gospodarza. Jednak przyjmuje się, że około 1 ‰ komórek, które dostały się do układu krążenia i przetrwały atak komórek układu immunologicznego, jest w stanie utworzyć ognisko wtórne nowotworu. Miejsce osiedlenia się komórek nowotworowych nie jest losowe – jest powiązane z typem nowotworu; dany rodzaj nowotworu ukierunkowany jest na inwazję konkretnych narządów, co związane jest ze zjawiskiem chemotaksji zależnej od substancji (głównie cytokin) wytwarzanych przez dany organ gospodarza. Komórki nowotworowe również osiedlają się w miejscu, gdzie naczynia układu krążenia mają średnicę mniejszą od tych komórek – nie mogą wędrować dalej, co jest częste w nowotworach płuc oraz wątroby [1][2].

Komórki nowotworowe po dostaniu się do światła naczynia mają skłonność do skupiania się w wyniku zjawiska adhezji, co pozwala nie tylko na skuteczniejszą inwazję nowych tkanek, ale również na efektywną ochronę przed atakiem komórek układu immunologicznego gospodarza. Dzieje się głownie podczas tworzenia zlepów heterotypowych, czyli gdy skupiska są tworzone zarówno z komórek nowotworowych, jak i gospodarza (najczęściej są nimi trombocyty). W takim przypadku komórki nowotworowe zostają pokryte prawidłowymi komórkami – płytkami krwi, dzięki czemu układ odpornościowym nie jest w stanie do nich dotrzeć ani ich rozpoznać. Nie jest to jedyna rola trombocytów – dowiedziono bowiem, że dostarczają komórkom nowotworowym substancje wzrostowe oraz intensyfikują ich podziały. [2]


Angiogeneza

Niewielki guz jest zaopatrywany w podstawowe substancje potrzebne do wzrostu poprzez dyfuzję, jednak po osiągnieciu pewnej progowej wielkości (około 1-2mm), musi być zaopatrywany w substancje odżywcze i czynniki wzrostu poprzez naczynia krwionośne. Zapobiega to spadkowi pH środowiska, niedoborowi tlenu oraz obumarciu guza, które byłyby nieuniknione w wyniku nagromadzenia produktów przemiany materii. Proces powstawania nowych naczyń krwionośnych nosi nazwę angiogenezy, czyli unaczynienia. Proces ten zależny jest od wielu czynników produkowanych zarówno przez komórki nowotworowe, jak i gospodarza. Warto również zaznaczyć, że guzy unaczynione w większym stopniu są potencjalnie większym zagrożeniem ze względu na łatwiejsze tworzenie przerzutów. [1][6][7]

Wśród czynników wzmagających waskularyzację kluczową funkcję pełni czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Jego zwiększony poziom jest w nowotworach o typie złośliwym i jest odpowiedzialny za tworzenie drobnych naczyń. Innymi czynnikami mający wpływ na neowaskularyzację guzów są: TNF, transformujący czynnik wzrostu, (TGFb-1), płytkowy czynnik wzrostu komórek śródbłonka (PDEGF), IL-8, zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), angiogenina oraz czynnik wzrostu hepatocytow (HGF). [1]

Markerami angiogenezy są między innymi: endoglina (CD105), której obecność jest często związana z zwiększonym ryzykiem wystąpienia przerzutów w nowotworach piersi; oraz neuropilina (NRP1), której podwyższony poziom zwiększa ruchliwość komórek nowotworowych, przyspiesza neowaskularyzację i przejście nowotworów do etapu progresji. [1]

Wyróżnia się pięć rodzajów powstawania naczyń krwionośnych[7]:

  • Kiełkowanie komórek śródbłonka
  • Mechanizm polegający na rozwoju istniejących już naczyń i ich rozgałęzieniu do konkretnego obszaru, czyli do nieunaczynionego guza. [7]

  • Angiogeneza wgłobieniowa

    Nowe naczynia są uzyskiwane poprzez inwaginacje naczyń krwionośnych, które już istnieją. Jest procesem znacznie szybszym niż kiełkowanie (niekiedy czas potrzebny do waskularyzacji może być liczony w minutach) oraz wydajniejszym pod względem energetycznym. [7]

  • Angiogeneza kłębuszkowa

    W tym mechanizmie występuje struktura zwana ciałkiem kłębuszkowym – są to kanały naczyń w formie kępek. Występowanie tych struktur (np. w glejakomięsakach wielopostaciowych) daje złe rokowania. [7]

  • Wbudowywanie naczyń krwionośnych gospodarza

    Guzy występujące w narządach dobrze ukrwionych wykorzystują naczynia tychże organów, nie wykształcając własnych naczyń. Dzieje się tak np. w mózgu (glejaki), węzłach chłonnych, wątrobie oraz płucach. Ten mechanizm, podobnie jak poprzedni, nie daje dobrych rokowań. [7]

  • Mimikra naczyniowa

    Jedną z cech charakterystycznych komórek nowotworów złośliwych jest możliwość upodobnienia się do komórek śródbłonka naczyń i tworzenia struktur podobnych do naczyń krwionośnych oraz pełnienia ich funkcji. Taki mechanizm zachodzi między innym i w czerniaku. [7]
    Warto podkreślić, że angiogeneza nie zachodzi tylko i wyłącznie w stanach patologicznych – jej zjawisko w organizmie jest czynnością prawidłową fizjologicznie, która ma miejsce podczas np. odnawiania endometrium czy też gojenia skaleczeń. [1]

  • Literatura:
    1. Wideł M. S., Wideł M, 2006, Mechanizmy przerzutowania i molekularne markery progresji nowotworów złośliwych. I. Rak jelita grubego, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, (60), 453-470
    2. Sapierzynski R., Łukasz D., 2013, Przerzuty nowotworowe. Mechanizm przerzutowania, Życie Weterynaryjne, 88 (07), 549-553
    3. Woodhouse E. C., Chuaqui R. F., Liotta L. A., General mechanisms of metastasis, Cancer 1997; 80: 1529–1537
    4. I. Chojnicka, W. Janiszowska, 2007, Przeciwnowotworowe działanie roślinnych triterpenoidów: kwasu oleanolowego i ursolowego oraz ich pochodnych, Kosmos, 56(3-4), 335-341
    5. C. D. Klaassen, J. B. Watkins III, 2014, Casarett & Doull Podstawy Toksykologii, 149-153
    6. Harlozinska A., 2005, Progress in molecular mechanisms of tumor metastasis and angiogenesis, Anticancer research, 25(5), 3327-3333.
    7. I. Sacewicz, M. Wiktorska, T. Wysocki, J. Niewiarowska, 2009, Mechanizmy angiogenezy nowotworowej, Postępy higieny i medycyny doświadczalnej, 63, 159-168
    8. Zielińska A., Latocha M., Kuśmierz D., Sliupkas-Dyrda E., 2014, Udział metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej (MMPs) w progresji czerniaka, Nowa Medycyna, 3,118-124

    Komentarze

    Widok Uszereguj
    Tylko zarejestrowani mogą dodawać komentarze. Zarejestruj się/Zaloguj

    Podręcznik biotechnologii

    Kto jest online

    217 gości oraz 0 użytkowników online.

    Jesteś niezarejestrowanym lub niezalogowanym użytkownikiem.


     
     
     
    Partnerzy:

    laboratoria.net Nauka w Polsce Academio Fundacja NanoNet BioCen - BioCentrum Edukacji Naukowej Notatek.pl cebioforum.com materialyinzynierskie.pl Wspieram.to - POLSKI KICKSTARTER - Polska platforma finansowania społecznoœciowego.Tu zrealizujš się Twoje pomysły. VitaInSilica Portal popularnonaukowy

    Portal: Redakcja . Współpraca . Kontakt . Polecamy



    Wszystkie prawa zastrzeżone 2006-2016 e-biotechnologia.pl
    stat4u