Ototoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych

Autor: Weronika Majer

Nieprawidłowości w pracy narządu słuchu stanowią jedno z najczęstszych zaburzeń narządów zmysłu występujących u ludzi. Pojawienie się niedosłuchu czy tez głuchoty u dzieci może wpłynąć na nieprawidłowy rozwój aparatu mowy i utrudniać kształtowanie się zdolności poznawczych. Skutkiem tego w dorosłym życiu mogą być problemy z asymilowaniem się ze społeczeństwem czy prowadzeniem samodzielnego trybu życia.

Głuchota może być spowodowana infekcją wirusową u noworodków, ale również predyspozycjami genetycznymi. Wczesne wykrycie genetycznego problemu pozwala na poinformowanie rodziców o tym, że ich dziecko może mieć problemy z tak ważnym zmysłem jakim jest słuch. Może także w znacznym stopniu wpłynąć na rodzaj leczenia. Na przykład pozwoli uniknąć podawania leków, które równie dobrze mogą pomóc jak i pogłębić problem lub spowodować inne zaburzenia.

W niektórych przypadkach utrata słuchu jest wynikiem kombinacji genetyki i środowiska. Przykładem takiego problemu jest głuchota spowodowana przez podawanie antybiotyków osobom posiadającym specyficzną mutację. Do takich antybiotyków należą leki aminoglikozydowe, mogące spowodować nieodwracalne uszkodzenie słuchu w przypadku przekroczenia zalecanej przez lekarza dawki lub znacznego wydłużenia czasu terapii antybiotykowej. Antybiotyki aminoglikozydowe należą do niskocząsteczkowych związków posiadających aminocukry złączone wiązaniem glikozydowym z pierścieniem heksozy, zazwyczaj jest to streptamina lub stereptydyna. Należą do nich między innymi naturalne związki produkowane przez promieniowce z rodzaju Streptomyces oraz Micromonospora.

Wchłanianie aminoglikozydów drogą jelitową jest niewielkie tak samo jak dyfundacja przez barierę krew-mózg, co związane jest z dobrą rozpuszczalnością w wodzie natomiast słabą w lipidach. W organizmie antybiotyki te ulegają transportowi zależnemu od poziomu tlenu oraz energii, dlatego też w warunkach beztlenowych i przy niskich pH ulega on zahamowaniu. Właściwości przeciwbakteryjne antybiotyków aminoglikozydowych polegają na wiązaniu z podjednostką rybosomu bakteryjnego 30S lub z białkami rybsomalnymi powodując zakłócenie przebiegu translacji, czego konsekwencją jest apoptoza komórki.

Kolejnym sposobem na ochronę organizmu przed komórką bakteryjną jest dezintegracja błon komórkowych oraz zaburzenie syntezy RNA i DNA w komórce. Na funkcje przeciwbakteryjne antybiotyków aminoglikozydowych ma wpływ zastosowane stężenie, wraz ze wzrostem którego intensywność działania leków rośnie. [1]

Antybiotyki te należą do najczęściej stosowanych w przypadku infekcji bakteriami Gram ujemnymi. W terapii bakteryjnej wykorzystuje się przeważnie gentamycynę, tobramycynę, netilmycynę czy amikacynę .Zdarza się, że są one również stosowane w przypadku infekcji spowodowanych bakteriami Gram dodatnimi. Ich popularność w terapiach antybakteryjnych związana jest z szybkim tempem oraz szerokim zakresem działania a także stosunkowo niewielkim kosztem stosowania. Kolejnymi zaletami są brak wywoływania reakcji uczulających oraz niewielkiej liczby szczepów opornych. Problem może stanowić sposób podania ze względu na wcześniej wspomniane słabe wchłanianie z drogi jelitowej oraz brak aktywności w stosunku do bakterii beztlenowych.[1] Ich toksyczność może spowodować powikłania po zastosowaniu ich w terapii. Mogą one spowodować uszkodzenie funkcji ucha wewnętrznego. Zbadanie dokładnego odsetka pacjentów z powikłaniami po leczeniu jest ciężkie do ustalenia ze względu na to, że w początkowym etapie uszkodzenie słuchu dotyczy częstotliwości poza pasmem mowy, czego wykrycie wymagałoby użycia metod audiometrii wysokich częstotliwości. Badania te nie są wykonywane podczas zwykłych kontrolnych badań.

Ototoksyczność, czyli właśnie niepożądany wpływ leków na uszkodzenia narządu słuchu w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych związana jest głównie z uszkodzeniem ucha wewnętrznego. Wynika ona nie tyle z bezpośredniej szkodliwości tych antybiotyków, ile z wchodzenia przez nie w związki aktywne z jonami żelaza, co generuje reaktywne formy tlenu (ROS). W momencie gdy ich produkcja jest powyżej normy prowadzą one do apoptozy uszkodzonych, bądź zainfekowanych komórek. W sytuacji ototoksyczności antybiotyków aminoglikozydowych ROS są produkowane po wniknięciu do komórki, antybiotyki aminoglikozydowe transportowane są na drodze endocytozy lub przez kanały jonowe z perylimfy do narządu Cortiego w uchu wewnętrznym. Składa się on z kilku rodzajów komórek, a najważniejsze z nich to komórki rzęsate, kontaktujące się z włóknami nerwowymi, których zadaniem jest przekształcanie drgań mechanicznych na sygnały elektryczne. Nie ulegają one regeneracji. W momencie nadmiernej produkcji ROS ulegają apoptozie, tym samym powodując trwałe uszkodzenie słuchu. Ponadto wiadomo że mitochondria stanowią dodatkowe źródło reaktywnych form tlenu. Udowodniono, że antybiotyki aminoglikozydowe wpływają na syntezę białek mitochondrialnych co doprowadza do nadmiernej ilości ROS jak również indukcji apoptozy. Zmiany patologiczne w metabolizmie mitochondriów potęgują toksyczność antybiotyków aminoglikozydowych.

Dotychczasowe badania pozwoliły ustalić genetyczne czynniki wpływające na predyspozycje do uszkodzenia słuchu spowodowane wykorzystaniem antybiotyków aminoglikozydowych w terapii antybakteryjnej. Wykorzystując w tym celu badania przeprowadzone na pacjentach w stosunku do których zastosowano identyczne stężenia antybiotyków oraz identyczny czas trwania terapii. Zaobserwowano rożne reakcje na działanie ototoksyczne leków. Wpływ na taki stan rzeczy ma bardzo wiele czynników takich jak: wiek czy już wcześniej istniejący niedosłuch.

Po przeanalizowaniu sekwencji genu kodującego 12S rRNA w dwóch grupach pacjentów z powikłaniami po terapii aminoglikozydowymi antybiotykami oraz grupie kontrolnej wywnioskowano, że za część powikłań odpowiedzialne są mutacje w genomie mitochondrialnym, a dokładnie w genie kodującym 12S rRNA. Najczęściej zwraca się uwagę na mutacje w m. 1555 A>G oraz m. 1494 C>T. [2] Przypuszcza się, że mutacja w m. 1494 C>T nie jest spotykana w populacji kaukaskiej. Wykorzystując te informacje jesteśmy wstanie, po wcześniejszym przebadaniu rodziców w poszukiwaniu tych mutacji, ostrzec rodziców o ewentualnej utracie słuchu dziecka spowodowanej podaniem antybiotyków lub też zapobiec temu wykorzystując inna metodę terapii.

Literatura:
1. Molekularne aspekty nefrotoksyczności antybiotyków aminoglikozydowych. Bogusława Konopska, Maria Warwas. Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 511-518.
2. Guan MX: Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycoside ototoxity. Mitochondrion 2011, 11(2): 237-245.