biotechnologia


 
 

Białko p53

p53 W całej mnogości i różnorodności białek, które występują w żywych organizmach, jedno zdobyło status szczególny. Mowa o białku P53, które bywa również nazywane „strażnikiem genomu”. Określenie to stanie się bardziej zrozumiałe, kiedy przyjrzymy mu się bliżej. P53 to białko o aktywności czynnika transkrypcyjnego, które wiążąc się z DNA w obszarze promotorowym, może modulować ekspresję wielu genów. Białko to występuje u organizmów wielokomórkowych zarówno w świecie zwierząt jak i roślin. Pełni ważne funkcje regulacyjne w cyklu komórkowym i ma aktywność supresora nowotworowego, dzięki swym właściwościom indukcji apoptozy w odpowiedzi na uszkodzenia DNA oraz aktywacji mechanizmów naprawy DNA.

U ludzi białko P53 jest kodowane przez gen TP53, położony na krótszym ramieniu na chromosomie 17. Co ciekawe jego masa cząsteczkowa obliczona na podstawie sumy mas aminokwasów w łańcuchu wynosi 43,7kDa, jednak podczas elektroforezy SDS-PAGE obserwujemy migrację białka na żelu na wysokości odpowiadającej 53kDa. Podłożem obserwowanych różnic jest duża zawartość reszt proliny w łańcuchu białka. Pierścień aromatyczny tego aminokwasu warunkuje zmniejszoną mobilność białka P53 w żelu.

Białko P53 zostało po raz pierwszy odkryte w 1979 roku na uniwersytecie w Princeton. Ludzki gen TP53 został po raz pierwszy sklonowany w roku 1984. W kolejnych latach zainteresowanie działaniem tego białka rosło lawinowo, aż wreszcie wygrało ono głosowanie na miano molekuły roku magazynu Scence w 1993 roku.

Ludzkie białko P53 składa się z 393 aminokwasów i zawiera 7 domen:
1. Na N-końcu występuje kwaśna domena aktywująca transkrypcję (TAD) (reszty aminokwasowe 1-42)
2. Domena aktywacyjna 2 (AD2), która jest kluczowa dla aktywności apoptotycznej białka (reszty 43-63)
3. Domena bogata w reszty proliny, również ważna dla aktywności apoptotycznej (reszty 64-92).
4. Centralna domena wiążąca się z DNA (DBD), zawierająca jeden atom cynku oraz kilka reszt argininy (reszty 100-300)
5. Domena sygnalna, warunkująca jądrową lokalizację białka P53 (reszty 316-325)
6. Domena warunkująca oligomeryzację (OD) białka (reszty 307-355). Tetrameryzacja białka P53 jest niezbędna dla jego aktywności in vivo.
7. Na C-końcu występuje domena zaangażowana w regulację wiązania DNA przez domenę centralną białka P53 (reszty 356-393)

U ludzi chorych na nowotwory często obserwuje się mutacje białka P53. Najczęściej dotyczą one domeny centralnej (DBD) przyczyniając się do deaktywacji białka, niezdolności wiązania DNA i zahamowania transkrypcji białek docelowych. Tego typu mutację określa się jako recesywną mutację utraty funkcji białka (ang. recessive loss-of-function mutation). Innym rodzajem mutacji prowadzącej do powstawania nowotworów jest mutacja w obrębie domeny OD, która uniemożliwia oligomeryzację białka, blokując zarazem funkcję aktywacji transkrypcji. Dziedziczne mutacje w genie p53 są przyczyną zespołu chorobowego Li-Fraumeni.

Można wyróżnić wiele mechanizmów antynonotworowej aktywności białka P53. Z jednej strony warunkuje ono apoptozę komórek, w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń DNA wynikających np. z błędów replikacyjnych, jak również z działania na organizm egzogennych czynników chemicznych. W takich sytuacjach białko P53 angażuje do pracy inne białka służące naprawie DNA. Uszkodzone pary zasad DNA są usuwane przez enzymy glikozylazy takie jak glikozydazy i endonukleazy, a wycięte ubytki są następnie resyntetyzowane przez polimerazy DNA we współpracy z ligazami. W przypadku uszkodzeń DNA białko P53 zatrzymuje cykl komórkowy na etapie G1/S (tzw. cell cycle growth agrest). Daje to czas na naprawę uszkodzeń DNA, potem cykl komórkowy zostaje uruchomiony na nowo. Innym mechanizmem działania białka P53 jest inhibicja angiogenezy. Jest to szczególnie ważne w czasie rozwoju guzów nowotworowych, gdyż hamowanie rozwoju naczyń w bezpośrednim otoczeniu guza utrudnia jego odżywianie i powoduje wolniejszy rozwój procesu nowotworowego.

Białko P53 ulega również aktywacji w czasie odpowiedzi na różnorakie stresy, np. stres osmotyczny oraz stres oksydacyjny, powodujące generowanie w organizmie reaktywnych form tlenu. Na płaszczyźnie molekularnej obserwuje się fosforylację N-końcowej domeny białka P53, powodujące jego tetrameryzację oraz intensywne gromadzenie w komórkach na skutek wydłużenia okresu półtrwania. Dalszy szlak transdukcji sygnału prowadzi do aktywacji kinaz białkowych (MAPK, DNA-PK, CAK), które modulują białka docelowe. Duże nagromadzenie białka P53 obserwuje się również w czasie ekspozycji na promieniowanie UV, które powoduje uszkodzenia DNA. To jemu zawdzięczamy inicjację łańcucha reakcji biochemicznych, prowadzących do rozwoju tzw. opalenizny.

Autor: Paweł Burdiak

Literatura:
1. Clemens A. Schmitt; Fridman, JS; Yang, M; Baranov, E; Hoffman, RM; Lowe, SW (April 2002). "Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo". Cancer Cell 1 (3): 289–298.
2. Venot C, Maratrat M, Dureuil C, Conseiller E, Bracco L, Debussche L (August 1998). "The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression". EMBO J. 17 (16): 4668–79.
3. National Center for Biotechnology Information. "The p53 tumor suppressor protein". Genes and Disease. United States National Institutes of Health. Retrieved 2008-05-28.


Komentarze

Widok Uszereguj
Tylko zarejestrowani mogą dodawać komentarze. Zarejestruj się/Zaloguj

Podręcznik biotechnologii

Kto jest online

127 gości oraz 0 użytkowników online.

Jesteś niezarejestrowanym lub niezalogowanym użytkownikiem.


 

Facebook

Gadżety

Sklep e-biotechnologia.pl
Tematyczne kubki, koszulki, bluzy etc.


Zapraszamy do sklepu

Na skróty

Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Narodowe Centrum Nauki Narodowe Centrum Badań i Rozwoju Ośrodek Przetwarzania Informacji PAP - Nauka w Polsce Forum Akademickie Fundacja na rzecz Nauki Polskiej Wirtualna Biblioteka Nauki Scopus NCBI PubMed Nature Science Cell

 
 
Partnerzy:

laboratoria.net Nauka w Polsce Academio Fundacja NanoNet BioCen - BioCentrum Edukacji Naukowej Notatek.pl cebioforum.com materialyinzynierskie.pl Wspieram.to - POLSKI KICKSTARTER - Polska platforma finansowania społecznoœciowego.Tu zrealizujš się Twoje pomysły. VitaInSilica Portal popularnonaukowy

Portal: Redakcja . Współpraca . Kontakt . Polecamy



Wszystkie prawa zastrzeżone 2006-2016 e-biotechnologia.pl
stat4u